Каплиця Святого Казимира є священним місцем Кафедрального собору і особливим центром поклоніння, який досі приваблює туристів і паломників. Казимир (1458-1484) був другим сином Великого князя Литовського Казимира (правив у 1440-1492 рр.). Він здобув славу не лише своїм майстерним правлінням, але й побожним способом життя. Помер дуже молодим і був похований у Кафедральному соборі, де незабаром віруючі стали свідками різних чудес. Процес канонізації розпочався невдовзі після його смерті, але залишався незавершеним протягом усього 16-го століття. Князь був офіційно визнаний святим на початку 17 століття, що було відзначено великими урочистостями у Вільнюсі в 1604 році.

Нинішня каплиця була збудована у 1623-1636 роках з ініціативи Сигізмунда III Вази, онука брата святого Казимира, і правнука Владислава IV Вази. Її спроектували і збудували італійські архітектори Маттео Кастелло та Костанте Тенкалла. Каплиця стала першою будівлею у Великому князівстві Литовському, оздобленою переважно мармуром. Її екстер'єр прикрашали рідкісні для регіону плити з пісковика. Мощі князя були урочисто перенесені до каплиці у 1636 році. Наприкінці 17 століття купол і вівтар прикрасили творами ліпнини.